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唐氏综合症形成原因及身体需注意事项!
时间:2014-02-17 14:31:46 来源:唐氏综合症家长互助会 作者:网络 浏览:10777次

唐氏综合症是第一个混合有精神发育迟滞的综合症之一,实际上,古代人对唐氏综合症的临床表现已经有相当的认识,考古学家曾经挖掘出一个 7 世纪、有典型唐氏综合症的体征的颅骨。在 16 世纪的一些素描画中也可见到某些具有唐氏综合症样面容的儿童。 1866 年,一位叫 John Langdon Down 医生第一次对唐氏综合症的典型体征包括这类患儿具有相似的面部特征进行完整的描述并发表,因此,这一综合症以其名字命名为唐氏综合症。 1959 年,研究人员证实了唐氏综合症是由染色体异常(多了一条 21 号染色体)而导致的。 

染色体异常 

三类染色体异常导致唐氏综合症的发生; 21 三体型 ( 约占该病的 95% 左右 ), 异位型 ( 约占该病的 4% 左右 ), 和嵌合型 ( 约占该病的 1% 左右 ) 。 21 三体型通常是由于在卵细胞减数分裂的过程 I 中,一条 21 号染色体不分离而导致的(见图 1 )。异位型唐氏综合症包括长臂多余的一条 21 号染色体附着在 14 号染色体, 21 号染色体,或 22 号染色体上。嵌合型是指受精卵在有丝分裂期间染色体不分离而导致的,因此只是部分而不是所有的细胞存在缺陷。 

研究表明,异位型的患儿与 21 三体型的患儿在认知或者说在临床方面并没有多大的差别。或许由于三体型细胞和正常细胞相混合的缘故,嵌合型的患儿的 IQ 较其它两型高,一般在 10 至 30 间,同时临床并发症发率也比异位型的患儿与 21 三体型的患儿少。 

发病率 

可能由于开展围产期对唐氏综合症进行筛查和诊断的结果,其发病率自 1970 年的 1.33/1000 降到目前的 0.92/1000 。不少孕妇在孕晚期被发现其胎儿患有唐氏综合症。目前认为,唐氏综合症的发病率和孕妇的年龄有关。实际上, 20 岁的孕妇生下 21 三体型的患儿的可能性为 1/2000 ,然而 45 岁的孕妇生下 21 三体型的患儿的可能性增至 1/20 。孕妇的年龄对异位型唐氏综合症的发病率并没有多大的产生影响,而是约 1/3 这类患儿的父母亲为异位型基因携带者,该患儿将父母亲的异位型基因继承下来。染色体核型分析可以检查出这些父母亲生下异位型唐氏综合症患儿的风险有多大。虽然 21 三体型的患儿男性发病率( 59% )较女性高,而异位型的患儿多为女性( 74% ),但其机理目前仍未明了。 

病因学 

当一个个体的 21 号染色体上的 " 危险区 " 存在三倍体时 , 他 / 她将呈现出唐氏综合症的临床特征。虽然未能确切地知道该区的三倍体是如何产生这一综合症的 , 但研究人员深信 , 该区的三倍体加上在其相邻的、由 50 个基因组成的相关基因组共同导致了这一综合症,即所谓的相邻基因综合症。这类基因之一,例如编码 DYRK 酶(双重特异性酪氨酸磷酸激酶)的基因在如何将乙溴醋胺通道拼合起来的过程中起着重要的作用。虽然确切的发病机制尚未明了,但是自从 20 世纪 80 年代以来,研究人员在唐氏综合症的胚胎学和神经病理学方面已经取得了相当的进展。目前推测这类畸形可能是由于三倍体基因所决定的而不是胚胎发育过程中的变异所导致的。例如,虽然心脏可能按一般性的规律形成,但是将心脏分隔成两边的房 / 室间隔可能不能完全闭合。同样气管和食管也可能存在缺陷,从而导致气管食管瘘或气管和食管相连接。 

检查唐氏综合症患儿的脑部可发现其脑部存在着多种脑发育的异常,包括迟发性脱髓鞘病、神经元数目较少、突触密度的减少、乙酰胆碱神经递质受体减少。此外 21 号染色体上还发现有一个编码淀粉样物的基因,这类物质在阿尔茨海默病的大脑中同样被发现,或许这一点可以解释为什么成年的唐氏综合症患者患阿尔茨海默病的风险性随年龄的增长而增加。随着对 21 号染色体基因研究地深入,唐氏综合症以外的临床表现的机理将会被更好地理解。 

早期诊断 

一般来说, 35 岁及以上的孕妇应在围产期对唐氏综合症进行筛查。此外,许多产科医生使用血液检查在围产期对一些年轻的孕妇进行唐氏综合症筛查。假如妊娠继续至足月的话,在胎儿娩出前对唐氏综合症进行早期诊断,能使临床医生给家人提供遗传咨询服务和对新生儿提供适当的医学评估。 

由于有典型的体格特征,唐氏综合症患儿在娩出不久即可获诊断。 1982 年, Rex 和 Preus 根据以上八种典型的体格特征情况,制定出一个诊断指数,包括通贯掌(皮纹学)、(虹膜有色斑)、长耳、乳头间距増宽、颈蹼和第一趾间隙増宽,以上几种典型的体格特征对唐氏综合症的诊断准确率 75% 。然而, XXXY 、 XXXXY 、和 XXXX 综合症的患者在新生儿期的临床表现和唐氏综合症患儿极为相似,因此,所有怀疑患有唐氏综合症的新生儿都应该进行染色体核型分析,以便得出正确的诊断和为将来的妊娠提供正确的遗传咨询。 

唐氏综合症的医学并发症唐氏综合症患儿几乎每一个器官 / 系统出现异常的风险率都较一般儿童高。了解这类患儿可能发生的并发症的基本常识能使医疗工作者对较常见病症进行评估和处理 , 同时增强对其它潜在的医学问题的警戒性。 

先天性心脏病一个对唐氏综合症新生儿的随机研究发现 ,2/3 的这类患儿经超声心动图检查发现有先天性心脏病 , 最常见的病损为心内膜垫缺损 ( 导致心房和心室相通 ) 、房间隔缺损和室间隔缺损。先天性心脏病最严重的类型是肺血管阻塞,这一并发症能导致充血性心力衰竭。唐氏综合症患儿这一潜在的致命并发症进展较患有相同性质的心脏病但有正常染色体患儿要快得多。 

感觉功能缺损 

听觉和视觉障碍的发生率在唐氏综合症患儿中是明显增加的。一项随机对 77 名存活的唐氏综合症患儿的研究发现,超过 60% 的患儿有眼部障碍,需要治疗或监控。这类疾患中最常见的是屈光误差、斜视、眼震、睑缘炎、泪管阻塞、白内障、上睑下垂。在进行一般儿科健康检查后认为没有眼部障碍患儿当中 , 经过眼科医师的检查 , 实际上有 35% 的患儿有不同程度上的眼部障碍。因此,在生后的头几周,唐氏综合症患儿需要定期的眼科检查。 

唐氏综合症患儿大约有 2/3 的人出现听力丧失,可以是传导性的、感觉神经性的,也可以两者兼之,可以只发生在一侧,也可以两侧都是。传导性耳聋可以是由于咽喉后结构狭窄引起的,也可以由于自身免疫力缺陷,易感患儿反复出现耳部感染所致。由于扁桃体和腺样体增大导致上呼吸道阻塞 , 这些患儿可以发生睡眠呼吸暂停。 

内分泌系统的疾病 

大约有 1/141 的唐氏综合症新生儿出现先天性甲状腺功能低下症,约为正常人群的 28 倍。此外,大约有 30%~50% 的年长儿表现为亚临床型先天性甲桩腺功能低下症。在一个研究中发现,约 7% 的这些患儿最终发展为甲桩腺功能低下症。大约 250 个唐氏综合症患儿中有一个患有糖尿病,约为正常人群的 2 倍。 

从生长模式方面来说 , 唐氏综合症患儿第一年的体重增长相对其身高而言是较轻的,但是,接下来几年的情况却是相反的,在儿童期的早期,半数的患儿是超重的。然而,唐氏综合症患儿相对于正常同龄儿,其活动强度相同,但消耗的热卡却较少。这一机制是唐氏综合症患儿的静息代谢率较低,因而他们以较少的热卡就能够获得相同的体重增加量。 

此外,由于体重超重,唐氏综合症患儿呈矮胖体型,成年男性的平均身高为 5 英尺,成年女性的平均身高为 4.5 英尺。一些研究表明,生长激素对唐氏综合症患儿的生长发育产生影响,短期加速其生长。但是,给予生长激素治疗对唐氏综合症患儿最终的身高增长是否有作用,目前仍未明了。常规用生长激素治疗对唐氏综合症患儿进行治疗的安全性和伦理学问题仍需要做进一步的探讨。 

矫形外科的问题 

唐氏综合症患儿矫形外科的疾病发病率也相当常见 , 这可能和其韧带存在异常有关。包括寰枢椎半脱位或不稳定、髋关节脱位、髌骨不稳定、扁平足,这些也能发展为幼年型类风湿性关节样疾病。 

寰枢椎半脱位是这一类疾病中最具论争的和最令人困惑的问题,在唐氏综合症患儿的发病率约为 15% 。但是有症状的只有 1% ,而且这类半脱位极少导致瘫痪。寰枢椎半脱位的症状包括易疲劳性、行走困难、步态异常、颈痛、颈部活动受限、斜颈、手功能改变、尿潴留或失禁、动作失调笨拙、感觉功能缺损、强直状态、反射亢进以及阵挛。 

口腔科的问题 

唐氏综合症患儿最严重的口腔科的问题是牙周疾病,这类疾病出现早进展快,包括由于牙槽骨缺失引起的牙龈炎。这类疾病的临床表现主要因抵抗力低下而导致的牙龈感染。除了牙龈炎外,几乎每一个唐氏综合症患儿都有牙咬合不正。许多患儿存在各种各样的口腔科问题,包括掉牙、小牙症及牙齿融合。在唐氏综合症患儿当中,无论是乳牙或恒牙,其萌出时间均比正常儿童迟 1-2 年。第一颗乳牙的萌出时间平均为 13 个月而不是 6 个月。龋齿在唐氏综合症儿童中的发病率却比正常儿童要低,其机理仍未清楚。 

胃肠道畸形 

唐氏综合症患儿胃肠道畸形的发病率大约为 5% ,主要表现在新生儿期出现喂养困难、呕吐、吸入性肺炎。这类畸形包括十二指肠狭窄或闭所( 3% )、肛门闭所( 0.9% )、先天性巨结肠症( 0.5% )、食管气管瘘或食管闭所( 0.4% )、幽门狭窄( 0.3% )。 

癫痫发作 

约 6% 的唐氏综合症患者发生过癫痫发作。这虽比正常人群要常见得多,但对于存在有精神发育迟滞患者,需要间断有限的支持指导。癫痫发作的类型有全身强直 - 阵挛发作( 55% )、婴儿痉挛症( 13% )、肌阵挛( 6% )、弛缓加强直 - 阵挛发作( 6% )、单纯性部分发作( 6% )。癫痫的发病年龄呈双向分布 , 多见于 3 岁以下及 13 岁以上的患儿。 62% 的这类患儿有因可循,最常见的是由先天性心脏病引起的感染和缺氧。婴儿痉挛症在唐氏综合症患者当中的预后比普通人群要好得多。 

血液病 

虽然这类疾病的具体发病机制目前仍知之甚少,但是已经发现唐氏综合症患者几乎每一个血细胞都存在有发生这类异常的风险。例如,在新生儿或紫绀型心脏病(蓝孩子)能发现患有红细胞增多症;血小板可能增高也可能降低;虽然血液系统的异常很少导致严重的疾病,但是唐氏综合症患儿发展为白血病的机率为 1/150 ,而普通儿童的发病率只有 1/2800 。 

皮肤病 

几类皮肤病,主要是免疫源性皮肤病,在唐氏综合症患者当中的发病率比普通人群要高得多。一些明显影响患儿容貌的及因此而影响其生活质量的皮肤病,则需要治疗。到了青春期,半数以上的唐氏综合症患者将会有异位性皮炎、唇炎、鱼鳞病、灰甲病(真菌感染)、脂溢性皮炎、白癜风以及干眼病。较少见的有汗腺囊肿、斑秃。 

神经发育和行为功能缺陷 

典型唐氏综合症婴儿有中心性肌张力低下症和由此而来的粗动作技能迟缓。大多数唐氏综合症婴儿要到一岁才能坐起来或到两岁才能走路。这些标志性动作的发育男孩相对女孩稍微迟一点。平均来说,男孩能走路的时间为 26 个月,而女孩则为 22 个月。虽然粗动作的不断进步是缓慢的,然而出现显著动作不能的却是很少。 

在生后两年内,基本由于社会的关爱,唐氏综合症患儿看起来似乎没有认知功能的障碍。但是到了 2 岁以后,明显的语言发育迟缓就出现了;唐氏综合症患儿要 2 岁以后才开始说简单的言语。在学龄期进行心理上的测试发现 ,85% 的唐氏综合症患儿智商在 40-60 间,这意味着他们存在有精神发育迟滞,需要间断有限的支持指导。虽然这些孩子们的记忆力较差,但是其视觉记忆能力却是相当强的。用神经功能显像技术对唐氏综合症患儿进行研究发现,在额页和顶页包括额回存在某些功能缺陷,这些部位包括了 Broca 语言中枢。 

虽然唐氏综合症患儿是快乐和和蔼可亲的,但他们的表情却是刻板的。然而气质研究表明,和其他孩子们一样,他们也有其发育轮廓。此外,对存活下来的 261 个唐氏综合症患者进行追踪研究发现,其行为和心理异常的发病率如下,注意力缺陷多动症( 6% )、品行障碍或敌对行为( 5% )、攻击行为( 7% )、恐怖症( 2% )、进食异常( 1% )、消除困难( 2% )、 Tourette 综合征( 0.4% )、刻板行为( 3% )、自残行为( 1% )、孤独症( 1% )。 

一部分唐氏综合症患儿到了成年可能发生认知或心理学功能的退化,经常表现为行为和学习能力的退化。这一点常常和隐匿性甲状腺功能低下症或抑郁症有关。如果获得诊断,药物治疗和心理辅导是可以取得实效的。和阿尔茨海默病非常相似的是,唐氏综合症患者到了四五十岁都会发生心理学功能的退化。五十岁以上的唐氏综合症患者的脑里面已经出现病理性斑块和结节,这种斑块和结节是阿尔茨海默病的特征性标记之一。然而,只有 10%-15% 的唐氏综合症患者出现阿尔茨海默病的临床表现。 

评估和治疗 

由于前述的疾病在足够的条件下就会发生 , 因此应对唐氏综合症患儿进行定期的身体健康检查。包括先天性心脏病、眼科疾病、听觉丧失和甲状腺功能低下症的检查。 

由于既没有心脏杂音、也没有象通常一样产生 " 蓝色婴儿 " ,因此,单凭体格检查是很难对有先天性心脏病的唐氏综合症患儿进行诊断的。然而,有先天性心脏病的唐氏综合症患儿相对其他患同样心脏病的患儿较早出现肺血管病变,因此,对这类疾病的早期诊断是非常有必要的。虽然曾经认为唐氏综合症患儿行心脏手术的危险性低,但是现在认为有先天性心脏病的唐氏综合症患儿相对其他患同样心脏病的患儿的预后是相同的。包括心电图在内对新生儿期内的唐氏综合症患儿的心功能进行评估,是医疗保健的常规。 

在生后六个月内,所有的唐氏综合症患儿都必须进行眼科检查以确定是否存在白内障或斜视。接着,应隔一年或半年进行一次屈光不正或其他眼科疾病的检查。 

需用脑干听觉反应测定才能对唐氏综合症患儿的听力状态进行分级。为了做出听力状态的基线,排除单侧的听觉丧失,第一次的听力测试应放在生后六个月进行。这一检查同时也能确定是传导性或者是神经性耳聋。由于这些孩子们容易出现反复的中耳感染而导致传导性耳聋,因此应每六个月对其进行耳部的检查一次,直到 3 岁,其后每年一次。 

假如怀疑患儿有睡眠呼吸暂停,应进行多导睡眠图检查。如果诊断明确,同时发现是和肿大的腺样体有关,先用抗生素抗感染后将其切除。假如腺样体切除后仍不能纠正阻塞,进一步的手术(如气管造口术绕过阻塞物)或睡眠时用 CPAP (正压呼吸)辅助呼吸保持气道通畅是有必要的。 

和其他新生儿一样,唐氏综合症患儿生后也常规进行先天性甲状腺功能低下症的筛查。此外,分别在 4-6 月和 1 岁时进行甲状腺功能测定,之后每年一次。频繁的甲状腺功能测定是为了明确患儿是否有行为异常、身高增长停滞、体重增加过度或是某些预料不到的认知进步缺少。如果实验室检查结果发现有甲状腺功能低下症的依据,那么甲状腺素治疗是其适应征。 

因为牙周疾病在这类患儿中有相当高的发病率,所以,一旦牙齿长出,就要对其进行日常的口腔清洁卫生。和其他孩子们一样,这时候应定期的到口腔科医生处进行口腔保健。当孩子能够合作和忍受治疗引起的痛苦时,进行齿列矫正术是有必要也是有可能的。 

通常在入学前通过 X 线照片对寰枢椎半脱位的孩子进行评估,有时可提前进行选择性手术治疗。假如孩子将来参加残疾人奥运会,到那时通常要再照多一次 X 线照片以确定其寰枢椎半脱位是否有恶化,评估以下孩子在鸭运动中受伤的风险。脊髓受压的临床表现有步态无力、斜颈、颈痛、或者大小便失禁,上述表现提示要做进一步的处理。若经 X 线照片发现颈部的不稳超过可容忍的程度或者患儿出现上述症状,那么应给患儿施行颈椎融合术。 

其他几个医学问题,例如糖尿病、白血病在唐氏综合症患儿当中的发病率较其他正常人群要高出很多。虽然没有对这些疾病进行常规的筛查,但是对其评估的阈值应适当降低。临床上也应警惕精神病学方面的疾病(如抑郁症),如果出现这类疾病时,应对患儿进行恰当的评估和治疗。 

早期干预 

唐氏综合症患儿的父母亲应被提醒对患儿采取一系列工作,包括有教育程序的早期干预、额外的安全收入、地方和国家的父母支持工作计划如唐氏综合症学会和唐氏综合症集会及延期医疗保健专项。唐氏综合症患儿要有一个长期的包括早期干预在内的干预计划。研究表明早期干预能改善患儿的运动和发育功能。 
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